药品审批能否提档加速

  8月18日，《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》正式发布。这一酝酿多时的药品管理新政，能否化解我国新药审批正在遭遇的“大堵车”？能否让患者需求特别迫切的救命药得到快速审批？能否鼓励我国药品生产企业真正依靠创新驱动发展？这一政策的出台，又传递了我国药品管理哪些深层次变革信号？
 
  审批至少等上三五年
  太多仿制药低水平重复申报
  对于药品、医疗器械审评审批新政的发布，丙肝患者老丁喜忧参半。由于国产干扰素联合利巴韦林治疗6个月无效，进口长效干扰素联合利巴韦林治疗近1年，病情仍未见好转，老丁已经“慢慢陷入了绝望”。然而，一种高效抗病毒口服新药在国外的上市，又让老丁“重新感觉到了生活的温度”。再一打听，了解到我国药品上市审批的漫长过程，他又被“兜头泼了一盆冷水”。老丁说，生活就像过山车，这次出台的新政不知道是一场空欢喜，还是一个真正的希望？有专家估算，我国干扰素治疗无效或无法接受干扰素治疗的丙肝患者有几百万人。
  2013年12月～2014年1月，一种新药——索非布韦先后在美国和欧盟获准上市。临床试验显示，这种直接抗病毒的药品可以将丙肝的治愈率从原来的40%～70%，一下提高到90%以上。消息传到中国，老丁和病友们欢欣鼓舞。然而，不少医生却告诉他们，“中国的药品审批正在‘大堵车’，国内患者用上这种药至少要等上三五年”。
  不久前，国务院新闻办举行的新闻发布会上，国家食品药品监督管理总局副局长吴浈表示，我国目前积压的药品审评审批申请已经达到2.1万件，且每年还有8000件～10000件新申请涌进国家食药总局药品审评中心，而编制120人的药品审评中心，每年仅可完成4000件～5000件申请的审评审批。“堆积如山”的申请将越积越多，已经到了不改不行的地步。
  数据显示，作为制药强国的美国，每年新提交的药品审评审批申请仅3000件左右。我国制药行业的研发水平与美国的差距不言自明，在药品申请数量上为何却大规模超过美国呢？
  对此，吴浈披露了另外几组数字：在目前积压的药品审评审批申请中，有8种药品的申报企业超过100家，23种药品的申报企业为50家～99家，89种药品的申报企业为20家～49家。2014年，国家食药总局发布两批过度重复药品目录，其中的数字同样令人瞠目：我国有34种已上市药品的批准文号达500个以上、27种药品在300个～500个之间。“太多的仿制药低水平重复申报，占用了大量宝贵的审评资源。”
  国内一家行业咨询公司发布的调研报告也指出，2014年，我国3.1类新药的平均审评时间长达42个月，而美国新药审评的平均时间仅为304天。
  2013年8月，生产索非布韦的美国吉利德公司向我国药品审评审批机构递交了申请。在等待16个月后，终于离开了补充资料的任务序列，获准开展临床试验。“完成临床试验后，药品注册上市的过程可能还要经过漫长的等待。”老丁现在对我国现行的药品审批制度已经很熟悉了。
  新药概念标准调整
  与国际接轨的方向十分明确
  我国的制药行业和药品监管事业，因特定历史条件的影响，难免存在着“先天不足”，在经历数次调整之后，正面临和经历更深层次的改革。
  据中国药科大学药事管理学邵蓉教授介绍，新中国成立后很长一段时间，我国一直处在药品短缺状态，新药研发能力极弱。最初，药品生产审批的权限掌握在省级层面，各地陆续制定了药品生产质量的地方标准，但存在同名异方、同方异名、疗效不确切等问题。随着经济和科技水平的发展，2002年前后，我国取消了药品地方标准，统一制定国家标准，并将药品生产的审批权限逐步集中到国家层面。
  在改革过程中，我国对新药和仿制药的定义也在逐步调整。从“未曾在中国境内生产的药品”，到“未曾在中国境内上市销售的药品”，再到如今“未在中国境内外上市销售的药品”，新药的概念已经产生了质的改变；从“仿已有国家标准的药品”到“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”，仿制药的标准也跨上了更高的台阶。
  专家表示，对概念和标准作出如此调整，明确传达了鼓励创新的改革思想。而此前药品生产的低标准、制药行业低水平仿制的惯性思维，正是造成药品审评审批申请积压的重要原因。北大医疗产业集团副总裁、方正医药研究院院长易崇勤说：“目前，我国的制药产业已经具备一定的创新能力，新一轮药品审评审批改革可谓‘正当时’，有利于产业结构调整和优化升级。”易崇勤告诉记者，方正医药研究院在今年年初提交了一款国际合作创新药物的临床试验申请，在等待审评的队列里排在第300位左右，按照目前的进度估算，预计在明年上半年才能进入审评阶段，“希望改革后的进度能够提一提”。
  此次改革还提出，要尽快消除申请积压，对创新药实行特殊审评审批制度，开展药品上市许可持有人制度试点，全面公开审评审批信息等。对此，中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会沟通与协作部总监左玉增认为，改革的力度前所未有，与国际接轨的方向十分明确。
  老丁说，我国现行的《药品注册管理办法》早就提出，对于创新药、治疗疑难危重疾病的新药实行快速审批制度，他和病友也曾引用该条款，向有关部门呼吁加快引进索非布韦。但一位专家告诉他们，“我国至今未见一例依据该条款加快药品审批的实例”。新政颁布后，老丁们期待，像索非布韦这类救命药的审批上市，能够真正实现提档加速。
  仿制药审批细节未明
  第三类新药变成“不明之地”
  据记者了解，改革前，索非布韦原本属于“新药”；改革后，按照“未在中国境内外上市销售的药品”的定义，索非布韦将被归入仿制药行列。而新发布文件中提到的特殊审评审批制度，又明确指出是针对“新药”，这就使得索非布韦无法享受到快速审批的政策便利。
  “创新药不和仿制药一起排队，通过特殊通道加快审批，是国际通行的做法。”邵蓉告诉记者，“但这个通道不应只向创新药开放，有些临床急需的仿制药也应在经过评估后纳入特殊审批通道。”
  事实上，即使我国引进了索非布韦，其高昂的价格也是很多患者难以承受的，因为该药还在专利保护期内，在美国的售价就高达1000美元/片。在我国，索非布韦的专利保护将于2024年到期。然而，据媒体报道，其于2004年在我国获得的第一项专利正在遭遇纠纷，2008年提出的第二项专利申请今年又遭到国家知识产权局的拒绝。再加上，印度已经生产出索非布韦的仿制药，售价仅为美国的1%。这些消息，一度让国内像老丁一样的患者和制药企业感觉到了希望。目前，已有多家国内药品研发机构递交了这一药品的临床试验申请。
  然而，“新药”概念的调整使得国产索非布韦仿制药的生产又出现了新问题。按照以前的政策，仿制国外已上市药品，可作为第三类化学新药进行注册，在审评审批等方面享受一系列优惠政策。政策调整后，索非布韦等原来的第三类化学新药就不再是新药了，即使突破了专利屏障，也只能作为国产仿制药进行审批注册，原来的因为“首仿”和“新药”享受的优惠政策是否还会继续，成了“不明之地”。
  业界同样期待能够更明确的，不仅包括原来的第三类新药。历时3年，方正医药研究院向德国拜耳公司发起的专利挑战终获成功。今年5月，莫西沙星氯化钠注射液在中国失去专利保护。易崇勤表示，国产莫西沙星氯化钠注射液上市后，相比原研产品，价格将会大幅下降。但因原研药品已在国内上市，国产仿制药只能作为第六类化学新药注册。方正医药研究院提交的生产审批申请，目前，在等待审批的队列中排名4000位开外。按照现有速度推算，正式投放市场需等10多年后。
  专家和企业人士纷纷表示，概念调整后，我国的“新药”范围将会急剧缩小，更多药品将被归入仿制药。因此，对于具有一定创新性、有利于产业结构调整的仿制药应该如何区别对待、加速审评审批，急需明确政策。
  据记者观察，政策的轮廓正在慢慢显现。8月24日～25日，国家食药总局在上海市召开全国药品审评审批制度改革工作会议，提出全球创新药将归入“无灯”区，早期介入、及时沟通，加快审评审批；临床急需、有助于产业转型的药品归入“绿灯”区，单独排队加快审评审批。相关专家表示，最受关注的“绿灯区”的具体标准，特别需要尽快界定和明晰。
 
 
  观点
  过了审批关还有几个难
  对于从事创新药研发的企业来说，8月18日是一个好日子。当天发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》明确提出，加快创新药审评审批，对创新药实行特殊审评审批制度等。这标志着，以往动辄数年的审评审批“长跑”将成为历史。
  然而，光加快审评审批还不够。众所周知，创新药只有进入医疗市场、被急需的患者用上，才能实现其最终价值。但目前创新药在进入市场的过程中还面临许多关卡。
  首先是招标关。创新药进入医院使用必须先过药品招标这道关，但一些不合理的招标制度把许多创新药挡在了门外。一方面，各省的招标过程比较慢，又不定期，最长的为5年一次。另一方面，由政府主导的药品集中招标的初衷是通过市场竞争，让患者选购质优价廉的药品，但在实际执行过程中却出现了“唯低价是取”的趋向，价格稍高的创新药往往被挡在招标门外。
  其次是医院药事委员会的审批关。创新药中标并不意味着就能在医院销售，必须要经过药事委员会的审批。而药事委员会的审批和药品招标一样，新药审批周期没有统一规定，有的医院药事委员会半年才开一次会，有的两三年才开一次。与此同时，由于药事委员会的成员水平不一，很多医生对我国新研发的靶向药物等了解不多，也在很大程度上限制了新药进入医院。
  最后是医保关。创新药只有纳入国家医保目录，才能被更多患者选用。现有国家医保目录每四五年才更新一次，其间上市的创新药只有等医保目录更新时才能被纳入，运气不好的一等就要四五年。此外，现行医保目录内的药品都是按比例报销，这就导致原本价格差距大的同类品种自付部分相差无几，从而变相促使医生和患者选用贵药、进口药，不仅增加了国家财政负担，也让国产创新药难有用武之地。
  由于进入医疗市场障碍重重，研发企业费尽千辛万苦研发的创新药难以及时满足临床需求，甚至把新药变成了旧药、老药。同时，市场准入难也严重阻碍了研发企业的创新积极性。创新药的专利保护期只有20年，但研发和审批过程就耗去了12年～15年，加上市场准入旷日持久，等到企业获利时专利保护也快到期了。
  由此可见，要想让创新药尽快满足临床需求、体现其价值，不仅需要尽快缩短审评审批流程，还应在招标采购、医保目录和医院药事委员会审批等方面加快改革。只有这样，才能保障患者及时用上创新药；只有这样，才能充分调动企业的研发积极性，加快推动我国由仿制药大国向创新药强国转变。
  摘编自《人民日报》8月24日第20版
  作者：赵永新
 
 
  链接
  我国药品监管大事记
  1963年，卫生部、化工部、商业部联合制定《关于药政管理的若干规定》，对新药报批程序、新药生产审批等作出了规定。
  1978年，国务院批准发布《药政管理条例》。
  1979年，卫生部制定《新药管理办法》，规定除创新的重大品种及国内未生产过的放射性药品、麻醉药品、中药人工合成品、避孕药品由卫生部审批外，其他新药均由省级卫生行政部门审批。
  1984年9月，全国人大常委会颁布《药品管理法》，这部法律被看做是中国药品管理制度的雏形，规定了药品的市场准入机制，开办药品生产企业、经营企业，必须经所在省级主管部门审查同意，并发给许可证。
  1985年，卫生部制定颁布《新药审批办法》，规定新药由卫生部集中统一审批，各省级卫生行政部门为初审单位。同时对新药申请生产之前须呈报的临床试验、各类新药安全性和有效性评价及有关技术要求等均作出了具体规定。
  1998年8月，国家药品监督管理局（SDA）成立。
  1999年5月，SDA颁布《新药审批办法》，明确新药的定义是“我国未生产过的药品”，首次提出加快审评的程序规定。
  2001年，《药品管理法》完成第一次修订。修订后的《药品管理法》改变了新药审批在国家一级，而仿制药及保健药品的审批在省一级的规定，药品审评审批权全部上归国务院药品监督管理部门，各省级药品监督管理部门对药品的初审是国家药品一级审评中的一部分。
  2002年8月，国务院颁布《药品管理法实施条例》，将新药的概念修改为“未曾在中国境内上市销售的药品”。
  2003年，国家食品药品监督管理局成立。
  2005年修订后的《药品注册管理办法》规定，已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证，仍按新药申请管理。并确立了新的药品注册审批模式：省级监管部门首先进行形式审查和现场核查，重点审查其规范性和真实性；省级监管部门将审查结论和全部申报资料上报国家食品药品监督管理局，国家局组织进行技术审评，最后作出是否批准的决定。
  2007年，《药品注册管理办法》再次修订，明确已上市药品改变剂型、改变给药途径或增加适应证，注册时只能按程序申报，而不再按照新药管理；将新药中的“已有国家标准的药品”改为“仿制药”。
  2013年，国家食品药品监督管理总局成立。
  2015年8月，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》。本报记者刘志勇整理