宫颈癌疫苗千呼万唤终获批 哪些人群可用？
2016-07-19 12:11:48今日头条王小查看次数：438
宫颈癌是世界上唯一被破解的癌症。7月18日，首个宫颈癌疫苗通过内地审批，预计明年年初上市。
葛兰素史克（GSK）宣布了这一消息，其麾下希瑞适（人乳头状瘤病毒疫苗16型和18型）获得中国食品药品监督管理总局（CFDA）的上市许可，成为内地首个获批的预防宫颈癌的疫苗。
注射HPV疫苗的合适人群
宫颈癌是一种人类乳头瘤病毒（HPV）在作祟。HPV病毒有200多种类型，该病毒通过性行为传播。
在已发现的200多种类型的HPV病毒中，HPV16型和HPV18型是高危型病毒。葛兰素史克生产的Cervarix（商品名希瑞适），为二价苗，免疫对象为HPV16型和HPV18型病毒，已经获批、预计明年在国内上市的就是这款疫苗。
另外一家生产HPV疫苗的公司是默沙东，世界上第一支宫颈癌疫苗（即HPV疫苗）2006年在美国上市，就是默沙东公司推出的加卫苗（Gardasil），为四价苗，针对HPV6、HPV11、HPV16、HPV18四种病毒，后来该公司又推出了九价苗，估计能预防90％的宫颈癌。
二价和四价宫颈癌疫苗在全球宫颈癌平均预防率达到70％。中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤研究所流行病学研究室主任乔友林对《财经》记者分析称：二价宫颈癌疫苗，对国内人群的预防率更高，达到84.5%，高于全球平均值。
上述两款疫苗目前已经获得英国、澳大利亚等100多个国家及地区（包括香港、澳门和台湾）批准使用，接种了上亿剂。9岁至26岁是接种最佳年龄段，理论上男女都可以接种。HPV病毒，可引发男性的尖锐湿疣、肛门癌、口咽癌等，所以男性注射HPV疫苗也是一种科学的防护手段。
不过，此次在国内获批的疫苗适用于9岁——25岁的女性人群接种。女性注射HPV疫苗的最佳接种人群是没有发生过性行为的女性，初潮前后接种效果最佳。美国食品和药品管理局（FDA）为HPV疫苗标注的接种年龄为9岁至26岁之间。
“理论上讲，因为小孩子的免疫机制比大人好，打了疫苗产生的抗体会比大人高些。”中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤研究所副教授赵方辉此前对《财经》记者解释，“一群女性，当然群体年龄越小，发生性行为的人数越少，疫苗的保护效果也就越好。”
由于宫颈癌疫苗只可用于预防，对于已经感染病毒的患者并无治疗作用，因此，最佳接种人群是未发生过性行为的女性。有研究显示，宫颈癌疫苗的保护效果随着接种人群年龄的增长而急速下降，因此，女性在初潮前后接种效果最佳。
虽然FDA的现有研究认为，HPV疫苗不能保护26岁以上的女性。Cervarix使用了一种特殊佐剂，从而有助于增强免疫反应，延长疫苗的保护时间。葛兰素史克公司在收集分析相关数据，准备向FDA递交申请，证明26岁－45岁人群使用Cervarix同样有效。澳大利亚现已批准Cervarix的适用范围为：10岁－45岁的女性。
香港防癌协会认为超过26岁也可以接种，因为即使已经感染了HPV，也不一定正好感染到了疫苗对应的所有亚型。总而言之，26岁至45岁的女性，接种HPV疫苗，效果会差一点儿。
进口药物确需考虑不同人种对药物的安全性和有效性可能产生影响。医学伦理专家邱仁宗曾对《财经》记者分析，宫颈癌疫苗已经在台湾、香港等地区开展过临床试验，从伦理学上考虑，此款疫苗推广至华人使用并不存在问题。
预防宫颈癌的两大手段
宫颈癌是全球第二大妇女常见恶性肿瘤，发展中国家更是这种疾病的重灾区，由于诊治条件落后，每年有20万人因此死亡，占全球因此死亡人数的80％。
此前原卫生部公布的数据是，中国每年新增宫颈癌病例超过13万人，死亡人数约为3万人。
全球疫苗免疫联盟（GAVI）预计，若不及时干预，未来发展中国家宫颈癌的死亡率将占到全球90％。
疫苗注射作为一级预防手段，被世界公认为是消除疾病最有效的方法。因此，世界卫生组织（WHO）将宫颈癌视为最有可能被消灭的癌症。宫颈癌疫苗已经和流感、麻疹等疫苗一样，被纳入美国儿童疫苗项目（VFC）。家庭经济状况不佳者，则可以通过联邦基金获取免费接种。
中国受到HPV病毒感染人群，有“双高峰”的情况。乔友林分析，中国受到HPV病毒感染的高峰群体，多为40岁左右的中年妇女。美国的感染高峰出现在20岁左右女性人群。“年轻的时候身体抵抗力强，感染高峰出现在这个阶段，患病风险不大。而中国妇女到了30多岁开始感 染率上升，由于免疫力减弱，排除病毒困难，造成持续感染，引发癌症的可能性更大。”乔友林说。
然而，随着性观念的进一步开放，中国的感染率呈逐年递增趋势，性行为的提前，致使中国在20岁左右的年轻女性人群中也出现一个HPV病毒感染的小高峰。
对于此种“双高峰”的情况，乔友林表示，这对癌症防控来说是个极大的挑战。
目前，宫颈癌是最容易预防的癌症类型，病因明确、潜伏期长，只要有效、积极地做筛查，早发现、早诊断、早治疗，就能降低宫颈癌的发病率和死亡率。中国应对宫颈癌的主要办法是通过对HPV病毒的筛查，以实现早诊早治，部分起到预防癌症的作用。
按美国妇产科医师学会（ACOG）在《妇产科》杂志上发布的最新的子宫颈癌的筛查和预防实践指南，提出不需要每年检查一次，而是30岁以下的女性每三年做一次细胞学筛查就可以，超过30岁的女性则既可以做三年一次的单一细胞学检查，也可以做五年一次的联合筛查。
同济大学东方医院妇产科主任医师程静新对《财经》记者分析，每年筛查确实没有必要，频繁筛查会提高假阳性结果出现率，而癌前病变与浸润性宫颈癌之间存在较长的滞后时间，适当的延迟筛查并不会影响病变的发现。并且过度的筛查极易引发“患者”的心理焦虑并且导致过度医疗，对女性的生理和心理造成不必要的损害。
不过，根据实际情况，重庆市肿瘤医院妇科肿瘤科主任王冬建议，虽然只有极少的宫颈癌案例发生在正常女性20岁之前，但21岁以下女性如果已有三年及以上的性生活了，还是应该进行检测，提早发现病情，达到预防的功效。
进口疫苗和国产疫苗的时间竞赛
葛兰素史克和默沙东一直都在努力把宫颈癌疫苗推入中国市场。此次，前者能够早获批，一是因为比后者早行动了半年，而且，“葛兰素史克提供的样本有6000个，比默沙东的3千样本多出一倍”。乔友林对《财经》记者分析。
国家食品药品监督管理总局（CFDA）是中国大陆疫苗上市审批的主管机构。根据中国《药品进口管理办法》，拿不到通关单的药品一律不准入境，而获得通关单的先决条件，是获得《进口药品注册证》。该证相当于进口药物在中国大陆的上市许可证。
中国的进口药品注册审批主要有三个环节，首先是申请者提出申请后，通过初审、药品样品检测等环节后，报送CFDA，符合规定者可获得临床试验批件；第二步，申请者开展临床试验，并且，没有对进口药物的临床试验作出区别对待，其临床试验必须完全参照新药研发的要求开展；第三步，临床试验结束后，由CFDA再次组织专家对其进行评审。符合规定者，方才准许进口。
这些关口使进口疫苗迟迟未能进入中国市场。除了进口一途，国产疫苗也在紧锣密鼓研发中。
2011年10月，中国国务院常务会议通过的《疫苗供应体系建设规划》，已将宫颈癌疫苗列为鼓励重点研发的六大类疫苗之一。
国内数家机构正在研发各自的宫颈癌疫苗。目前，跑在前边的有两家，“在做三期的有厦门大学夏宁邵团队，和上海泽润生物科技有限公司。”乔友林说。
厦门大学教授夏宁邵领导的联合研究团队针对的是HPV16、HPV18两价苗，是基于大肠杆菌表达系统，相较于Gardasil采用的酿酒酵母表达系统以及Cervarix采用的昆虫细胞表达系统而言，这种国产疫苗成本更低，不过前期研发投入的经费会更多。
不过，除了顺利能否将疫苗做好，国产和进口疫苗都还面临一个标准的阻碍。
对宫颈癌疫苗的有效性，CFDA的终点标准是“降低癌症病变率”，而国际标准以“消除HPV的持续感染”作为终点指标，即以病毒持续感染的数据取代癌变的数据作为终点指标。
国内不完全认可上述国际标准，CFDA认为仅有“消除HPV的持续感染”不够，还必须加上“降低癌症病变率”才行。后者更难以提供证据，这也引发争议，有专家认为，为了能否让国内人群更早用上疫苗，应用国际标准。
早在2009年，默沙东公司的加卫苗就已经在中国开展Ⅲ期临床试验；2013年，默沙东公司将临床实验数据提交CFDA审批；2014年，加卫苗的审批状态更新为暂停状态。《财经》记者了解到，暂停审批的关键技术原因在于，CFDA对宫颈癌疫苗效果的判断标准与国际标准不同。
乔友林透露，此次葛兰素史克获批，证明其已经通过这一技术关。
据一位上海疾控系统工作人员分析，如果CFDA坚持以“降低癌症病变率”作为上市标准，那么国产宫颈癌疫苗会更加遥遥无期。如果CFDA最终将疫苗效果判断标准调整成与国际标准一致，那有可能进口疫苗和国产疫苗可以同期上市。
乔友林预计，国产宫颈癌疫苗如果做得好的话，明后年有望面世，但最终还是要看CFDA是否改变标准。
葛兰素史克（GSK）宣布了这一消息，其麾下希瑞适（人乳头状瘤病毒疫苗16型和18型）获得中国食品药品监督管理总局（CFDA）的上市许可，成为内地首个获批的预防宫颈癌的疫苗。
注射HPV疫苗的合适人群
宫颈癌是一种人类乳头瘤病毒（HPV）在作祟。HPV病毒有200多种类型，该病毒通过性行为传播。
在已发现的200多种类型的HPV病毒中，HPV16型和HPV18型是高危型病毒。葛兰素史克生产的Cervarix（商品名希瑞适），为二价苗，免疫对象为HPV16型和HPV18型病毒，已经获批、预计明年在国内上市的就是这款疫苗。
另外一家生产HPV疫苗的公司是默沙东，世界上第一支宫颈癌疫苗（即HPV疫苗）2006年在美国上市，就是默沙东公司推出的加卫苗（Gardasil），为四价苗，针对HPV6、HPV11、HPV16、HPV18四种病毒，后来该公司又推出了九价苗，估计能预防90％的宫颈癌。
二价和四价宫颈癌疫苗在全球宫颈癌平均预防率达到70％。中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤研究所流行病学研究室主任乔友林对《财经》记者分析称：二价宫颈癌疫苗，对国内人群的预防率更高，达到84.5%，高于全球平均值。
上述两款疫苗目前已经获得英国、澳大利亚等100多个国家及地区（包括香港、澳门和台湾）批准使用，接种了上亿剂。9岁至26岁是接种最佳年龄段，理论上男女都可以接种。HPV病毒，可引发男性的尖锐湿疣、肛门癌、口咽癌等，所以男性注射HPV疫苗也是一种科学的防护手段。
不过，此次在国内获批的疫苗适用于9岁——25岁的女性人群接种。女性注射HPV疫苗的最佳接种人群是没有发生过性行为的女性，初潮前后接种效果最佳。美国食品和药品管理局（FDA）为HPV疫苗标注的接种年龄为9岁至26岁之间。
“理论上讲，因为小孩子的免疫机制比大人好，打了疫苗产生的抗体会比大人高些。”中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤研究所副教授赵方辉此前对《财经》记者解释，“一群女性，当然群体年龄越小，发生性行为的人数越少，疫苗的保护效果也就越好。”
由于宫颈癌疫苗只可用于预防，对于已经感染病毒的患者并无治疗作用，因此，最佳接种人群是未发生过性行为的女性。有研究显示，宫颈癌疫苗的保护效果随着接种人群年龄的增长而急速下降，因此，女性在初潮前后接种效果最佳。
虽然FDA的现有研究认为，HPV疫苗不能保护26岁以上的女性。Cervarix使用了一种特殊佐剂，从而有助于增强免疫反应，延长疫苗的保护时间。葛兰素史克公司在收集分析相关数据，准备向FDA递交申请，证明26岁－45岁人群使用Cervarix同样有效。澳大利亚现已批准Cervarix的适用范围为：10岁－45岁的女性。
香港防癌协会认为超过26岁也可以接种，因为即使已经感染了HPV，也不一定正好感染到了疫苗对应的所有亚型。总而言之，26岁至45岁的女性，接种HPV疫苗，效果会差一点儿。
进口药物确需考虑不同人种对药物的安全性和有效性可能产生影响。医学伦理专家邱仁宗曾对《财经》记者分析，宫颈癌疫苗已经在台湾、香港等地区开展过临床试验，从伦理学上考虑，此款疫苗推广至华人使用并不存在问题。
预防宫颈癌的两大手段
宫颈癌是全球第二大妇女常见恶性肿瘤，发展中国家更是这种疾病的重灾区，由于诊治条件落后，每年有20万人因此死亡，占全球因此死亡人数的80％。
此前原卫生部公布的数据是，中国每年新增宫颈癌病例超过13万人，死亡人数约为3万人。
全球疫苗免疫联盟（GAVI）预计，若不及时干预，未来发展中国家宫颈癌的死亡率将占到全球90％。
疫苗注射作为一级预防手段，被世界公认为是消除疾病最有效的方法。因此，世界卫生组织（WHO）将宫颈癌视为最有可能被消灭的癌症。宫颈癌疫苗已经和流感、麻疹等疫苗一样，被纳入美国儿童疫苗项目（VFC）。家庭经济状况不佳者，则可以通过联邦基金获取免费接种。
中国受到HPV病毒感染人群，有“双高峰”的情况。乔友林分析，中国受到HPV病毒感染的高峰群体，多为40岁左右的中年妇女。美国的感染高峰出现在20岁左右女性人群。“年轻的时候身体抵抗力强，感染高峰出现在这个阶段，患病风险不大。而中国妇女到了30多岁开始感 染率上升，由于免疫力减弱，排除病毒困难，造成持续感染，引发癌症的可能性更大。”乔友林说。
然而，随着性观念的进一步开放，中国的感染率呈逐年递增趋势，性行为的提前，致使中国在20岁左右的年轻女性人群中也出现一个HPV病毒感染的小高峰。
对于此种“双高峰”的情况，乔友林表示，这对癌症防控来说是个极大的挑战。
目前，宫颈癌是最容易预防的癌症类型，病因明确、潜伏期长，只要有效、积极地做筛查，早发现、早诊断、早治疗，就能降低宫颈癌的发病率和死亡率。中国应对宫颈癌的主要办法是通过对HPV病毒的筛查，以实现早诊早治，部分起到预防癌症的作用。
按美国妇产科医师学会（ACOG）在《妇产科》杂志上发布的最新的子宫颈癌的筛查和预防实践指南，提出不需要每年检查一次，而是30岁以下的女性每三年做一次细胞学筛查就可以，超过30岁的女性则既可以做三年一次的单一细胞学检查，也可以做五年一次的联合筛查。
同济大学东方医院妇产科主任医师程静新对《财经》记者分析，每年筛查确实没有必要，频繁筛查会提高假阳性结果出现率，而癌前病变与浸润性宫颈癌之间存在较长的滞后时间，适当的延迟筛查并不会影响病变的发现。并且过度的筛查极易引发“患者”的心理焦虑并且导致过度医疗，对女性的生理和心理造成不必要的损害。
不过，根据实际情况，重庆市肿瘤医院妇科肿瘤科主任王冬建议，虽然只有极少的宫颈癌案例发生在正常女性20岁之前，但21岁以下女性如果已有三年及以上的性生活了，还是应该进行检测，提早发现病情，达到预防的功效。
进口疫苗和国产疫苗的时间竞赛
葛兰素史克和默沙东一直都在努力把宫颈癌疫苗推入中国市场。此次，前者能够早获批，一是因为比后者早行动了半年，而且，“葛兰素史克提供的样本有6000个，比默沙东的3千样本多出一倍”。乔友林对《财经》记者分析。
国家食品药品监督管理总局（CFDA）是中国大陆疫苗上市审批的主管机构。根据中国《药品进口管理办法》，拿不到通关单的药品一律不准入境，而获得通关单的先决条件，是获得《进口药品注册证》。该证相当于进口药物在中国大陆的上市许可证。
中国的进口药品注册审批主要有三个环节，首先是申请者提出申请后，通过初审、药品样品检测等环节后，报送CFDA，符合规定者可获得临床试验批件；第二步，申请者开展临床试验，并且，没有对进口药物的临床试验作出区别对待，其临床试验必须完全参照新药研发的要求开展；第三步，临床试验结束后，由CFDA再次组织专家对其进行评审。符合规定者，方才准许进口。
这些关口使进口疫苗迟迟未能进入中国市场。除了进口一途，国产疫苗也在紧锣密鼓研发中。
2011年10月，中国国务院常务会议通过的《疫苗供应体系建设规划》，已将宫颈癌疫苗列为鼓励重点研发的六大类疫苗之一。
国内数家机构正在研发各自的宫颈癌疫苗。目前，跑在前边的有两家，“在做三期的有厦门大学夏宁邵团队，和上海泽润生物科技有限公司。”乔友林说。
厦门大学教授夏宁邵领导的联合研究团队针对的是HPV16、HPV18两价苗，是基于大肠杆菌表达系统，相较于Gardasil采用的酿酒酵母表达系统以及Cervarix采用的昆虫细胞表达系统而言，这种国产疫苗成本更低，不过前期研发投入的经费会更多。
不过，除了顺利能否将疫苗做好，国产和进口疫苗都还面临一个标准的阻碍。
对宫颈癌疫苗的有效性，CFDA的终点标准是“降低癌症病变率”，而国际标准以“消除HPV的持续感染”作为终点指标，即以病毒持续感染的数据取代癌变的数据作为终点指标。
国内不完全认可上述国际标准，CFDA认为仅有“消除HPV的持续感染”不够，还必须加上“降低癌症病变率”才行。后者更难以提供证据，这也引发争议，有专家认为，为了能否让国内人群更早用上疫苗，应用国际标准。
早在2009年，默沙东公司的加卫苗就已经在中国开展Ⅲ期临床试验；2013年，默沙东公司将临床实验数据提交CFDA审批；2014年，加卫苗的审批状态更新为暂停状态。《财经》记者了解到，暂停审批的关键技术原因在于，CFDA对宫颈癌疫苗效果的判断标准与国际标准不同。
乔友林透露，此次葛兰素史克获批，证明其已经通过这一技术关。
据一位上海疾控系统工作人员分析，如果CFDA坚持以“降低癌症病变率”作为上市标准，那么国产宫颈癌疫苗会更加遥遥无期。如果CFDA最终将疫苗效果判断标准调整成与国际标准一致，那有可能进口疫苗和国产疫苗可以同期上市。
乔友林预计，国产宫颈癌疫苗如果做得好的话，明后年有望面世，但最终还是要看CFDA是否改变标准。
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